Posso executar o VirtualBox a partir de um disco rígido externo?

Eu Faço ISTO!
Não está fora de escolha, em vez de necessidade.
Por favor veja a minha história aqui:

p>Back em 2017, comecei a substituir as unidades do sistema em todos os meus computadores (um PC torre, três computadores portáteis) por SSDs.
Para o laptop de trabalho, eu escolhi um drive Samsung Pro, para confiabilidade e desempenho. Mas o preço era alto, então eu podia pagar apenas o SSD PRO de 256 GB.
Isso não é suficiente, de longe, então praticamente SEMPRE eu uso o laptop com unidades externas, pelo menos um HDD externo de 1 TB conectado via USB3.0
No início eu usei os HDs externos apenas para armazenamento de dados de longo prazo e alto volume, não para executar programas.
Mas no ano passado instalei várias Máquinas Virtuais com diferentes sabores de Linux no meu portátil de trabalho, por isso corro sem espaço no C: drive!
Para resumir uma longa história: o Sistema Operativo e os programas, incluindo o Virtual Box, correm, claro, a partir do drive do sistema, o SSD EVO interno.
Mas tenho apenas dois, pequenos drives virtuais nele, o resto dos drives virtuais, de 20-50 GB de tamanho, estão localizados no disco rígido externo.
Believe me, a diferença na velocidade de acesso pode ser sentida, com certeza, mas caso contrário, sim, eu opero três máquinas virtuais "grandes" no disco rígido externo!

Aviso:
Como Jason também disse, o software da Virtual Box em si ainda deve funcionar a partir do disco interno do sistema, mas isto não é um problema, não ocupa muito espaço, os Discos Virtuais são os que ocupam muito espaço ...